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THEMA: Deswegen ist Contergan teratogen

Deswegen ist Contergan teratogen 20 Jun 2016 20:04 #40687

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Wirkmechanismus aufgeklärt

Deswegen ist Contergan teratogen




Stuttgart - 20.06.2016, 17:30 Uhr


Thalidomid inaktiviert in einer Tumorzelle einen bestimmten Proteinkomplex (gelb ).Dieser Mechanismus ruft auch Fehlbildungen bei Ungeborenen hervor. In der Apotheke gibt es die Substanz nur auf T-Rezept. (Foto: Bassermann/MRI)


Thalidomid (Contergan) hat Mitte des 20. Jahrhunderts schwere Fehlbildungen bei Neugeborenen verursacht. Aufgrund seiner Wirksamkeit bei bestimmten Krebsarten hat die Substanz in den letzten Jahren ein Revival erlebt, zwei Nachfolgestoffe sind auf dem Markt. Forscher der TU München haben jetzt den molekularen Wirkmechanismus von Thalidomid entschlüsselt.





Kaum ein Arzneistoff hat wohl eine derart tragische Berühmtheit erlangt wie Thalidomid. Unter dem Handelsnamen Contergan war die Substanz in den Fünfnzigerjahren von der Firma Grünenthal entwickelt und vermarktet worden. Sie wurde unter anderem gegen Schwangerschaftsübelkeit eingesetzt. Noch heute leben laut dem Bundesverband Contergangeschädigter allein in Deutschland 2.400 Menschen mit den Folgen – Fehlbildungen von Gliedmaßen und Organen.



Wissenschaftler der TU München konnten nun herausfinden, wie es dazu kam. Sie haben den molekularen Wirkmechanismus von Thalidomid entschlüsselt. Da Thalidomid als Arzneistoff reaktiviert wurde und darüber hinaus mit Lenalidomid und Pomalidomid zwei Nachfolgesubstanzen auf dem Markt sind – sie werden bei bestimmten Tumorarten, etwa dem multiplen Myelom eingesetzt – sind diese Erkenntnisse auch für heutige Anwendungen relevant. Sie wurden in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht.



Körpereigenes Protein spielt eine wichtige Rolle


Thalidomid und seine Abkömmlinge beeinflussen die Immunantwort des Körpers, indem sie die T-Zell-vermittelte und NK-(Natural Killer)-Zell-vermittelte Immunität fördern und die übermäßige Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α)-Produktion unterdrücken. Deshalb werden sie auch als Immunomodulatory Drugs, kurz IMiDs, bezeichnet.

Wissenschaftler um Prof. Florian Bassermann, tätig an der III. Medizinischen Klinik am Klinikum rechts der Isar, wussten aus Forschungsarbeiten anderer Gruppen, dass für die Wirkung und auch für die Teratogenität der IMiDs ein Protein namens Cereblon eine wichtige Rolle spielt. Cereblon ist ein körpereigenes Protein, das in vielen Gewebearten exprimiert wird.

Bassermann und sein Team konnte zeigen, dass Cereblon in den Zellen an zwei Proteine bindet, CD147 und MCT1. Diese treten immer paarwiese als Proteinkomplex auf. Unter anderem sind sie für die Angioneogenese und den Metabolismus der Zelle wichtig. Sie kommen vor allem in den Zellen des blutbildenden Systems und des Immunsystems vor. Bei einigen Krebsarten, wie dem Multiplen Myleom, werden CD147 und MCT1 übermäßig exprimiert.

Um den für die Aktivierung notwendigen Komplex bilden zu können, sind CD147 und MCT1 von Cereblon abhängig. Binden sie an Cereblon, fördert das die Zellproliferation und die Ausscheidung von Stoffwechselprodukten. Überexpression des Proteinkomplexes, wie beim Multiplen Myelom, führt zu einer starken Ausbreitung der Tumorzellen.



Entwicklung von Blutgefäßen wird gestört


IMiDs verdrängen den CD147- MCT1- Proteinkomplex von der Bindungsstelle, indem sie selbst an Cereblon binden. Die Aktivierung von CD147 und MCT1 wird unterbunden. Die Tumorzelle stirbt letztendlich ab. Jedoch nicht nur das. Die Ausschaltung des Proteinkomplexes führt auch dazu, dass Blutgefäße sich nicht normal entwickeln können.

Das bestätigt den Verdacht, dass die typischen, durch Thalidomid verursachten Fehlbildungen mit Problemen bei der Angiogenese zusammenhängen. Blockiert man die Bildung des Proteinkomplexes auf andere Weise, sähe man die gleichen Fehlbildungen, heißt es in einer Mitteilung der TU München.



Doch die Wissenschaftler haben nicht nur den genauen Mechanismus der Entstehung der Fehlbildungen unter Thalidomid erklärt. Auch für Tumorbehandlung lassen sich die Erkenntnisse nutzen. So habe man nur bei Patienten, bei denen die Krebs-Therapie anschlug, den Verlust des Proteinkomplexes nachweisen können. Dies könne man laut Bassermann nutzen, um die Chancen abzuschätzen, dass eine Behandlung mit den IMiDs Erfolg hat. Die Wirksamkeit der IMiDs ließe sich mit diesem Wissen vorab ex vivo testen: Nur wenn in entnommenen Tumorzellen nach IMiDs-Gabe der Proteinkomplex nicht mehr nachweisbar ist, sei es sinnvoll den Patienten mit den Substanzen zu behandeln.



Target für andere Tumortherapien


Darüberhinaus könnte der Proteinkomplex als Target für andere Tumortherapien dienen, hoffen ihn die Wissenschaftler. Die Münchener halten ihn für besonders geeignet. Daher forschen sie derzeit an Substanzen oder Antikörpern, die ihn möglicherweise blockieren könnten.



Neben Thalidomid kommen derzeit noch zwei Strukturanaloga Lenalidomid (Revlimid®) und Pomalidomid (Imnovid®) zum Einsatz. Bei diesen wurden im Vergleich zu Thalidomid das Nebenwirkungpotenzial verringert und die Anti-Tumorwirkung verstärkt. Sie werden beim multiplen Myelom, einem bösartigem Tumor der B-Lymphozyten, der zu den Non-Hodgkin-Lymphomen zählt, eingesetzt. Sie dürfen nur unter Einhaltung besonderer Sicherheitsvorkehrungen auf T-Rezepten verordnet werden.
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